Det nya äventyret tar sin början 1957 i öknen mitt under det kalla kriget. Indy har tillsammans med sin kompanjon Mac med minsta tänkbara marginal undkommit några sovjetiska agenter vid en öde flygbas. Professor Jones återvänder till sitt hem vid Marshall College, men upptäcker att läget är allt annat än gott vid universitet. Hans närmaste vän, rektorn vid lärosätet förklarar att Indys senaste eskapader har gjort regeringen misstänksam, som nu kräver att Jones ska avskedas från sin tjänst. På egen hand lämnar nu Indiana Jones staden, men träffar snart den egensinniga Mutt, en ung rebell som ger den äventyrlige arkeologen ett minst sagt spännande förslag. Om han hjälper honom, har Indy chans att hitta sitt största arkeologiska fynd någonsin – den legendariska kristallskallen från Akator. Ett föremål som fascinerat, skrämt och lockat mängder av upptäcktsresanden genom åren.