Deadpool forteller historien om hvordan Wade Wilson går fra å være en spesialsoldat til å bli en hardbarka og farlig leiemorder. Etter å ha blitt utsatt for et mislykket eksperiment som gir han selvhelbredende krefter, tar han til seg alteregoet Deadpool. Bevæpnet med sine nye evner og en mørk, vridd sans for humor, jakter Deadpool ned mannen som nesten ødela livet hans.