En före detta mexikansk federal polis är fast besluten att hämnas på en brutal knarkkung, en hänsynslös medlem av ett medborgargarde och en maktgalen senator. Han får hjälp av en skärpt immigrationsagent, revolutionära She samt sin bror, som är präst, och finner även tröst hos en drogmissbrukare på vägen. Viva Machete!