Bărbații în negru s-au extins pe tot globul, dar la fel s-au răspândit și răii din univers. Iar pentru a ne proteja, apreciatul Agent H și începătoarea ambiţioasă M fac o echipă ce e drept cam ciudată, dar care până la urmă, ar putea să funcționeze. Pentru a face față unei noi amenințări extraterestre, care poate lua orice formă, inclusiv a unui agent al Bărbațiilor în negru (eng: MIB), ei își vor uni forțele de-a lungul unei aventuri ce se petrece pe tot globul pentru a salva agenția și în final, omenirea.