Derek og Hansel blir nødt til å gjenopplive modellkarrieren og gå undercover når en mystisk organisasjon begynner å rydde verdens mest attraktive kjendiser av banen. Derek Zoolander har trukket seg tilbake fra moteverdenen etter en lang og sukessfull karriere som verdens beste, mannlige modell. Men når når noen plutselig begynner å ta livet av verdens vakreste kjendiser én etter én, og samtlige blir foreviget med Zoolanders legendariske "Blå Stål"-ansiktsuttrykk i dødsøyeblikket, blir han og den tidligere kollegaen, Hansel McDonal, rekruttert av Interpol til å finne de ansvarlige. Sammen med Interpol-agenten, og tidligere bikinimodell, Melanie Valentina, må de infiltrere den internasjonale motebransjen og lete etter spor. På samme tid løslates rivalen Jacobim Mugatu fra fengsel og er sulten på hevn.