De fire kompisene Leonardo, Donatello, Michelangelo og Raphael støter på nye problemer når en vitenskapsmann i ledtog med Shredder begynner å lage flere mutanter og slipper dem løs i New York. Samtidig invaderer den utenomjordiske skapningen Krang byen. Sammen med sine sine allierte, April O'Neil, Vern Fenwick og Casey Jones, må ninjaskilpaddene sette en stopper for truslene før de kommer helt ut av kontroll.