Agent 47, alias Hitman, er en genetisk skapt, følelseskald drapsmaskin. Hans egenskaper er dødelig grasiøsitet, stålsikker presisjon og en resolutt yrkesstolthet. Agent 47 får som alltid et oppdrag fra "The Agency". Men denne gangen blir jegeren den jagede når han innblandes i et politisk bedrageri. Både Interpol og det russiske militæret jager ham gjennom øst-europa, mens han prøver å finne ut hvem som lurte ham inn i dette og hvorfor. Hitman er basert på de populære dataspillene ved samme navn og handler om en leiemorder som går under navnet; Agent 47.