ד"ר אינדיאנה ג'ונס יוצא בעקבות התיבה האבודה, האמורה להחזיק בתוכה את לוחות הברית המקוריות כשלצידו האקסית המיתולוגית שלו. המרדף הגדול לוקח אותו מהג'ונגלים של דרום-אמריקה דרך הריה של נפאל ועד מדבריות צפון-אפריקה, כשבדרך נקרים בדרכו הרבה נאצים רעים.