El gran explorador y aventurero Dirk Pitt (McConaughey), que trabaja para una agencia del gobierno que protege los fondos marinos, emprende la gran aventura de su vida recorriendo las regiones más peligrosas del oeste de África en busca de un tesoro llamado "El barco de la muerte". Cuando él y su ayudante (Steve Zahn) se dan cuenta de que el barco puede estar relacionado con unas misteriosas muertes, tendrán que usar toda su inteligencia y habilidades para ayudar a la Doctora Eva Rojas (Penélope Cruz), también involucrada en el caso. Ella está investigando la expansión de un virus que puede afectar no sólo al continente africano, sino a todo el mundo.