Når Ethan blir kalt tilbake i tjeneste av sine overordnede (Laurence Fishburne og Billy Crudup), står han overfor sin farligste motstander noensinne - den sadistiske våpenhandleren Owen Davian (Oscar-belønte Philip Seymour Hoffman). Sammen med IMF-teamet (Ving Rhames, Jonathan Rhys Meyers og Maggie Q) kaster Ethan seg ut på en spektakulær ferd, som tar ham fra Roma til Shanghai for å redde en kidnappet agent (Keri Russell) og hindre Davian i å drepe sitt neste mål: Ethans forlovede, Julia (Michelle Monaghan).