Mafiabrødre handler om den halvt irske, halvt sicilianske New York gutten Henry Hill. Hans store drøm er å bli gangster, og fjorten år gammel begynner han som læregutt for den lokale mafiaen. Sammen med sine kamerater blir han en såkalt "wise guy". Filmen skildrer hvordan Henry følger den paraniode Jimmy Conway og den psykotiske Tommy De Vito i deres klatring i mafia hirarkiet. Henrys liv med illegale aktiviteter ender 30 år senere som FBI's vitne under rettssaken mot sine tidligere kamerater.