Steven Spielberg presenterer denne herlige tegnefilmen med fortsettelsen av eventyrene om Fievel, den modige lille musen som fanget et stort publikum i Et amerikansk eventyr. Etter at familien Musewitz endelig har kommet til Amerika og flyttet inn i en leiegård, finner de fort ut at alle gatene der ikke er dekket av ost likevel. Unge Tanya vil bli sangerinne. Fivel drømmer om å bli en tøff sheriff som helten hans Wylie Burp. De blir lurt ut i ville vesten av en slu entreprenør, og Fivel oppdager at den slemme fyrens egentlige planer er å lage muse-burgere av nybyggerne. Fivel får hjelp av kattevennen Tiger, og de to går sammen med Wylie Burp for å redde alle vennene sine.