„Kartą Amerikoje“ veiksmas prasideda Niujorke, 3-iojo dešimtmečio pradžioje. Du žydų geto paaugliai Davidas ir Maksas – smulkūs nusikaltėliai, įsimylėję tą pačią gražuolę Deborą. Davidas užmuša juos persekiojusį gangsterį Bagsį ir patenka į kalėjimą. Po dešimties metų jis atgauna laisvę, Davido laukia Maksas. Laikai pasikeitė – JAV galioja prohibicijos įstatymas, o alkoholio kontrabandininkai tapo organizuoto nusikaltimų pasaulio lyderiais. Davidas ir Maksas taip pat pelnosi iš alkoholio. Veiksmas apima didžiulę laiko atkarpą. Filmas tai parabolė apie draugystę, ištikimybę sau ir principams, ir apie neišsipildžiusią meilę.