銃の開発によって膨大な富を築き上げたウィンチェスター一族の女性で、娘と夫に先立たれたサラは、銃で死んだ人々の怨霊から身を守るため24時間365日、とりつかれたように屋敷の増改築を繰り返していた。狂気にとらわれたサラを診察しに屋敷を訪れた精神科医のエリックは、ある部屋に違和感を抱く。