הבמאי ווס קרייבן והתסריטאי קווין וויליאמסון, היוצרים של סרטי "צעקה", חוזרים לשתף פעולה והפעם הם לוקחים את אגדת איש הזאב והופכים אותה למודרנית. סיפורם של אח ואחות (כריסטינה ריצ'י), שהתייתמו לא מזמן מהוריהם בתאונה מסתורית. היות והם היחידים שנותרו במשפחה, אין להם ברירה אלה לנסות ולדאוג זה לזה. בליל ירח מלא הם מותקפים ונפצעים על ידי יצור גדול ושעיר, ובימים הבאים השניים מגלים לחרדתם שהם הופכים למשהו אחר: הם מפתחים תיאבון לבשר נא, כלבים מתחרפנים עליהם ברחוב, והחושים שלהם מתחדדים. אם הם רוצים להימלט מגורל נורא לפני הירח המלא הבא הם חייבים למצוא ולהשמיד את מי (או מה) שהפך אותם למקוללים...