یک ویروس اصلاح شده برای درمان سرطان، در بین انسان‌ها پخش شده و برخلاف انتظار، تقریبا تمام نسل بشر را از بین برده است. دکتر «رابرت نویل» (ویل اسمیت) تنها انسان باقی مانده در نیویورک، و شاید هم تمام دنیا است. به مدت سه سال، نویل هر روز پیغام های رادیویی را ارسال می کند به امید بازمانده های دیگری را هم پیدا کند. اما او تنها نیست. بعضی از مبتلایان به ویروس هنوز نمرده اند، و به دور از نور خورشید، در تاریکی زندگی می کنند و تمام اعمال نویل را زیر نظر دارند، و تنها منتظر یک اشتباه از جانب او هستند، اشتباهی که می تواند به قیمت جانش تمام شود.