Die Geschwister Chip und Samantha Stratton wohnen mit ihrer todkranken Großmutter Ada und dem Hund Lassie auf einer Farm in Kalifornien. Auf dem Weg zu ihrem Onkel nach Arizona stirbt Ada plötzlich, und die Kinder sind auf sich allein gestellt. Zusammen mit ihrem Collie Lassie machen sie sich auf eine gefährliche Reise zu dem einzigen noch lebenden Verwandten, ihrem Onkel Stuart, um dem Waisenhaus zu entgehen ...